Հեպատիտ B վիրուսը (HBV) փոքր, ԴՆԹ-պարունակող վիրուս է, որը պատկանում է վիրուսների Hepadnaviridae ընտանիքին։

Հեպատիտ B վիրուսի մասնիկները, կամ այլ կերպ Դեյնի մասնիկները, շրջանաձև 42 նմ տրամագծով կառուցվածքներ են։

Մասնիկը արտաքինից պատված է թաղանթով, որը կազմված է 3 խումբ սպիտակուցներից՝ մեծ (L), միջին (M) և փոքր (S): Այս երեք սպիտակուցները միասին համարվում են որպես հեպատիտ B վիրուսի մակերեսային հակածիններ(HBsAg):

Արտաքին պատիճի տակ  գտնվում է նուկլեոկապսիդը, որը կազմված է կորիզային սպիտակուցից (core protein, HBcAg): Իսկ կապսիդի ներսում տեղակայված է հեպատիտ B վիրուսի գենոմը՝ շրջանաձև ԴՆԹ-ի տեսքով։

հեպատիտ B վիրուսով վարակումը հանգեցնում է նաև սուբվիրալ մասնիկների արտազատմանը, որոնք պարունակում են դատարկ վիրուսային պատիճներ՝ շրջանաձև կամ թելանման, ինչպես նաև դատարկ վիրիոններ, որոնք պարունակում են ինչպես արտաքին պատիճը, այնպես էլ նուկլեոկապսիդը, սակայն առանց գենոմ։

Սուբվիրալ մասնիկները արտադրվում են  արյան մեջ մեծ քանակություններով (100-100.000 անգամ ավել)։ Ենթադրվում է, որ վերջիններս նպաստում են վիրուսի տարածմանը թիրախ օրգանիզմում՝ կլանելով վիրուսը չեզոքացնող հակամարմինները։

HBV պոլիմերազը բազմաֆունկցիոնալ սպիտակուց է, որը կենտրոնական դեր է խաղում վիրուսի ռեֆպլիկացիայի գործում։ Պոլիմերազի սինթեզը կարող է ուղեկցվել պատահական սխալներով, ինչի հետևանքով յուրաքանչյուր ռեպլիկացիոն ցիկլում կարող են առաջանալ մուտացիաներ։ Ֆիլոգենետիկ անալիզը թույլ է տվել առանձնացնել HBV 10 գենոտիպ՝ A, B,C, D, E, F, G, H, I, J:  Վիրուսային մուտանտները կարող են պահպանվել cccԴՆԹ-ում, և  վերընտրվել կախված ընտրողական ճնշումից և բուժման պատմությունից։

Այսպիսով, 3200-զույգ հիմք պարունակող ԴՆԹ-ն ապահովում է հետևյալ սպիտակուցների սինթեզը՝

1. HBcAg, core antigen – նուկլեոկապսիդը կազմող կորիզային սպիտակուց,
2. HBeAg antigen – երկար պոլիպեպտիդ, որը կազմված է նախակորիզային և կորիզային հատվածներից։
3. HBsAg antigen –  արտաքին պատիճը կազմող մակերեսային հակածին (ավստրալիական հակածին)։
4. Pol պոլիմերազ – օժտված է ինչպես պոլիմերազային, այնպես էլ հակադարձ տրանսկրիպտազային ակտիվությամբ, որը հնարավորություն է տալիս ռեպլիկացիան իրականացնել  յուրահատուկ ԴՆԹ-> ՌՆԹ ->ԴՆԹ ցիկլով՝ միջանկյալ ՌՆԹ նմուշի առաջացմամբ։
5. HBx սպիտակուց – անհրաժեշտ է վիրուսի ռեպլիկացիայի համար։   Այս սպիտակուցը մասնակցում է HBV-ասեցացված լյարդի քաղցկեցի զարգացմանը։

HBV կենսական ցիկլը

Վիրուսը բարձր խնամակցություն ունի հեպատոցիտների մակերեսային սպեցիֆիկ ռեցեպտորների նկատմամբ, որի շնորհիվ այն կլանվում է բջջի կողմից։ Վիրուսի մակերեսային սպիտակուցները ենթարկվում են պրոտեոլիտիկ ճեղքման և մերկացած նուկլեոկապսիդը այնուհետև ուղղվում է դեպի կորիզ։ Այստեղ վիրուսի ԴՆԹ-ն ենթարկվում է կառուցվածքային փոփոխությունների։

Կարող են ձևավորվել նուկլեոպակսիդներ, որոնցում ոչ թե շրջանաձև ԴՆԹ է, այլ գծային, որոնք կարող են նպաստել վիրուսի գենոմի ներդրմանը մարդու հեպատոցիտի սեփական գենոմի մեջ։

Հեպատիտ B վիրուսով վարակման ընթացքը

HBV-ով վարակման դեպքում հիվանդության ընթացքը խիստ տարբեր է, կարող է դիտվել՝

1. սուր հեպատիտ՝ սպոնտան առողջացմամբ և վիրուսի մաքրմամբ,
2. ոչ պրոգրեսիվող խրոնիկ հեպատիտ,
3. պրոգրեսիվ խրոնիկ հիվանդություն, որն ավարտվում է ցիրոզով կամ լյարդաբջջային կարցինոմայով։
4. կայծակնային հեպատիտ, որն ուղեկցվում է լյարդի զանգվածային նեկրոզով
5. անախտանիշ “առողջ” կրողի վիճակ։

 

 

 

Հեպատիտ B վիրուսով պայմանավորված լյարդի հիվանդությունը համաշխարհային մակարդակով լուրջ խնդիր է ներկայացնում։ Երկրի բնակչության ավելի քան 1/3-ը վարակված է HBV-ով, իսկ մոտ 400,000 մլն մարդ ունեն խրոնիկ ինֆեկցիա։ Խրոնիկ հիվանդների ավելի քան 75%-ը ապրում են Ասիայում։

Հանաշխարհային մակարդակով առավել բարձր ցուցանիշներ (>8%) դիտվում է Աֆրիկայի որոշ հատվածներում և ամենացածր ցուցանիշը՝ 2%-ից քիչ,  Արևմտյան Եվրոպայում, Հյուսիսային Ամերիկայում և Ավստրալիայում։

Փոխանցման ուղին

Փոխանցումը կատարվում է արյան միջոցով, սեռական ճանապարհով։ փոխանցման տարբերակը կախված է տարածաշրջանից։ Այն հատվածներում, որտեղ ցուցանիշը բարձր է, 90% դեպքերում վարակումը տեղի է ունենում պերինատալ եղանաակով ծննդաբերության ընթացքում։

Միջին տարածվածությամբ շրջաններում փոխանցումը հիմնականում հորիզոնական է։ Հատկապես մանկական տարիքում վարակումն իրականանում է  մաշկի փոքր քերծվածքների միջոցով՝  վարակված մարդու հետ ֆիզիկական շփման արդյունքում։

Ցածր տարածվածությամբ շրջաններում փոխանցման հիմնական ուղին ոչ պաշտպանված սեռական հարաբերություններն են և թմրամոլությունը, երբ օգտվում են միևնույն ներարկիչից։

Արյան փոխպատվաստմամբ պայմանավորված տարածումը զգալիորեն նվազել է, այն բանից հետո, երբ դոնորի արյունը ստուգվում է HBsAg-հակածինների նկատմամբ։ Նորածինների պատվաստումը 95% դեպքերում առաջացնում է պաշտպանություն հակամարմնային պատասխան։

Հեպատիտ B  վիրուսն ունի երկար ինկուբացիոն շրջան (2-26 շաբաթ, միջինում՝ 8)։ Նոր վարակվածների 70%-ի մոտ  դիտվում է թույլ արտահայտված կամ ասիմտոմատիկ ընթացք։ Մնացած 30%-ի մոտ դիտվում են ոչ սպեցիֆիկ ախտանշաններ՝ անորեքսիա, տենդ, դեղնուկ, ցավ վերին աջ քառակուսում։ Դեպքերի մեծամասնությունում վարակը ինքնամաքրվում է առանց բուժման, բայց վարակվածների 10%-ի մոտ զարգանում է խրոնիկ հիվանդություն։ Կայծակնային հեպատիտ զարգանում է շատ հազվադեպ՝ 0,1-0,5% դեպքերում։

Ախտորոշումը

Արյան մեջ որոշվող մարկերները

Հիվանդության ընթացքին կարելի է հետևել շիճուկային հետևյալ մարկերների միջոցով՝

• HBsAg հակածինը արյան մեջ հայտնվում է մինչ ախտանշանների ի հայտ գալը և հետագայում մինչև 12 շաբաթը վերջինիս քանակը սովորաբար նվազում է և չի հայտնաբերվում։  HbsAg հակածնի առկայությունը ավելի քան 6 ամիս, խոսում է հիվանդության խրոնիզացիայի մասին։
• Anti-HBs-հակամարմինները հայտնվում են արյան մեջ սուր հիվանդության ավարտին և սովորաբար հայտնաբերվում են HbsAg հակածինների անհետացումից մի քանի շաբաթից մինչև մի քանի ամիս հետո։ Այս հակամարմինները կարող են պահպանվել ողջ կյանքի ընթացքում և ապահովել պաշտպանություն, որը դիտվում է ներկայիս պատվաստման դեպքում։ Վերջինս պարունակում է HBsAg։
• HBeAg և HBV ԴՆԹ – հայտնվում է HBsAg-հակածնի ի հայտ գալուց հետո և վկայում է ընթացող վիրուսային ռեպլիկացիայի մասին։ HBeAg հակածնի կայուն համառ առկայությունը վկայում է խրոնիկ հիվանդության զարգացման մասին։ Հակա-HBeAg- հակածնի նկատմամբ հակամարմինների առկայությունը վկայում է այն մասին, որ ինֆեկցիան արդեն հասել է իր պիկին և գնում է դեպի լավացման։
• IgM ընդդեմ HBc – HBcore հակածին արյան մեջ չի հայտնաբերվում, սակայն հայտնաբերվում է հակամարմիններ ընդդեմ հակածնի։ Շիճուկում հակամարմինները հայտնաբերվում են ախտանշանների ի հայտ գալուց անմիջապես առաջ, ամինոտրանսֆերազների քանակի ավելացմանը զուգընթաց։ Ամիսների ընթացքում IgM-HBc-ը փոխարինվում է IgG-HBc-ով։ IgM-HBc-ն կարող է ցածր տիտրերով առկա լինել խրոնիկ հեպատիտի դեպքում և ավելանալ յուրաքանչյուր սրացման դեպքում։  Առողջացած մարդկանց մոտ արյան մեջ հետագայում կարող են հայտնաբերվել IgG anti-HBc հակամարմիններ  anti-HBsAg-հակամարմինների հետ միասին։ Իսկ եթե IgG anti-HBc հակամարմինները հայտնաբերվում են HBsAg-հակածնի հետ, ապա սա խոսում է վարակի խրոնիզացիայի մասին։
  

Երբեմն, հանդիպում են հեպատիտ B վիրուսի մուտացիայի ենթարկված շտամներ, որոնք չեն արտադրում HBeAg հակածին, սակայն ռեպլիկացիայի ունակ են և արտադրում են HBcAg հակածին։ Նման հիվանդների մոտ HBeAg հակածինը շատ քիչ քանակությամբ է կամ չի հայտնաբերվում, չնայած HBV ԴՆԹ-ն հայտնաբերվում է։

Երկրորդ, ոչ ստանդարտ զարգացումը HBV մուտանտների հայտնաբերումն է պատվաստված անձանց մոտ։ Այս մուտանտները  կրկնապատկվում են անկախ նորմալ պաշտպանիչ HBs-հակամարմինների առկայութան։

Ինֆեկցիայի զարգացման և ելքի հարցում որոշիչ դերը պատկանում է հիվանդի իմունային համակարգին։ Բնածին իմունիտետը պաշտպանում է օրգանիզմը ինֆեկցիայի սկզբնական փուլերում։ Իսկ ինֆեկցիայի հաղթահարումը պայմանավորված է հզոր վիրուս-սպեցիֆիկ CD4+ և CD8+ ինտերֆերոն-γ արտադրող բջիջներով։ Ըստ էության հեպատիտ B վիրուսը չունի ուղղակի հեպատոտոկսիկ ազդեցություն։ Հեպատոցիտների վնասման մեջ գլխավոր դերը պատկանում է CD4+ ցիտոտոկսիկ T բջիջներին, որոնք գրոհում են վարակված հեպտոցիտները։

Հիվանդի տարիքը վարակման պահին ամենագլխավոր որոշիչ գործոնն է հիվանդության  զարգացման և խրոնիզացման հարցում։ Ընդհանուր առմամբ, որքան երիտասարդ տարիքում է մարդ վարակվում, այնքան խրոնիզացիայի աստիճանը բարձր է։ Վարակված նորածինների 90%-ի մոտ գնում է հիվանդության խրոնիզացիա։ Երեխաների  մոտ հիվանդությունը հազվադեպ է ունենում արտահայտված սուր ընթացք։

Բուժումը

Խրոնիկ հեպատիտ B-ի բուժումը վիրուսային պոլիմերազի ինհիբիտորներով և ինտերֆերոնով կարող է դանդաղեցնել հիվանդության պրոգրեսիան, նվազեցնել լյարդի վնասումը և կանխել լյարդի ցիրոզի կամ քաղցկեղի զարգացումը, սակայն վիրուսը դրանով չի վերանում։ Երբեմն բուժումը անհաջող է լինում՝ պայմանավորված վիրուսի մուտացիայով և դեղերի նկատմամբ կայունության ձեռքբերումով։

Հեպատիտ B-ի պատվաստանյութը ստացվել է 1970թ․։ Պատվաստումը արվել է սկսած 1992թ․ հասնելով՝ 82% ծածկույթի 2013թ․։

Բուժման համար ցուցում է հանդիսանում HBV ԴՆԹ-ի բարձր մակարդակը, լյարդային ախտահարման նշանների հետ միասին (ամինոտրանսֆերազների բարձր մակարդակ կամ նեկրոզաբորբոքային ակտիվություն և/կամ հիվանդության պատմության մեջ ֆիբրոզի փաստ)։

Ընդհանուր առմամբ, իմունաակտիվ կամ վերաակտիվացման փուլում գտնվող հիվանդները հակավիրուսային բուժման կարիք ունեն, իսկ իմունոտոլերանտ կամ ինակտիվ փուլում գտնվողները՝ ոչ։

Հիվանդությունը համարում ենք իմունոակտիվ, եթե`

• HBV ԴՆԹ > 2000 IU/mL, HBeAg – բացասական հիվանդների համար կամ
• HBV ԴՆԹ > 20000 IU/mL, HBeAg – դրական հիվանդների համար

Լայնամասշտաբ հետազտությունները ցույց են տվել ցիրոզի առաջացման ռիսկի բարձրացում այն հիվանդների մոտ, որոնց HBV ԴՆԹ-ն > 2000 UI/mL-ից:

Հեպատիտ B վիրուսի ամբողջական մաքրում տիրոջ օրգանիզմից հնարավոր չէ։ Բուժման հիմնական նպատակը ախտաբանական պրոցեսների(բորբոքում, ֆիբրոզ, ցիրոզ, հեպատոբջջային կարցինոմա) դանդաղեցումն է, կանգնեցումն է կամ որոշ դեպքերում նույնիսկ պրոցեսի հետդարձը։  Քանի որ այս փոփոխությունները տեղի են ունենում երկար տարիների ընթացքում, ապա որպես բուժման արդյունավետության ցուցանիշ դիտարկվում է HBeAg հակածնի անհետացումը արյունից anti-HBeAg հակամարմինների առկայության կամ բացակայության պայմաններում (սերոլոգիական պատասխան), ALT-ի նորմալացումը (կենսաքիմիական պատասխան),  HBV ԴՆԹ-ի ցածր կամ չգրանցվող մակարդակ (վիրոլոգիական պատասխան), ինչպես նաև լյարդի հյւվածաբանական պատկերի լավացում։

Հիվանդության ամբողջայան ռեմիսիան ուղեկցվում է HBsAg հակածնի մաքրմամբ արյան շիճուկից և վերջինիս նկատմամբ հակամարմինների առաջացմամբ։

Դեղամիջոցներ

Վերջին տասնամյակներում խրոնիկ հեպատիտի B-ի բուժման մեջ եղել են 3 հեղափոխական շրջաններ։ Սկզբում կիրառվեց ինտերֆերոն (IFN), ապա պեգիլացված ինտերֆերոն (PEG-IFN), և վերջերս կիրառվող նուկլեոտիդ/նուկլեոզիդային անալոգներ (NUCs): 

Ներկայումս օգտագործվում են 7 հակավիրուսային դեղամիջոցներ (լամիվուդին, ադեֆովիր, էնտեկավիր, թելբիվուդին, տենոֆովիր, ստանդարտ IFN և  PEG-IFN):

PEG-IFN և նուկլեոզիդային անալոգները ազդում են տարբեր կերպ։ Ինտերֆերոնը հանդիսանում է իմունոխթանիչ և չնչին հակավիրուսային ազդեցություն ունի։ Մինչդեռ նուկլեոզիդային անալոգները ազդում են անմիջապես վիրուսի պոլիմերազային ակտիվության վրա՝ առանց  ազդելու տիրոջ իմունային համակարգի վրա։ Այս տարբերությունը կարևոր է հասկանալու համար օրգանիզմի պատասխանը բուժմանը։ Քանի որ PEG-ինտերֆերոնային թերապիայի նպատակը երկարատև ռեմիսիայի ապահովումն է, ապա բուժման պատասխանը ակնկալվում է բուժումը դադարեցնելուց 6-12 ամիս հետո, ի տարբերություն NUC-թերապիայի, որը տվյալ պահին վիրուսը ճնշելու համար է արվում։

 

Գրականություն՝

1. Robbins basic pathology, 10th edition, 2018
2. Zakim and Boyer’s Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 7th edition, 2018
3. Infectious Disease ESSENTIALS, Mandell, Douglas, and Bennett’s, 2017